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泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-ProteasomeSystem，UPS)是细胞内负责蛋白质降解的多组分系统，它通过影响真核细胞中大部分蛋白质的降解，参与细胞的生长及分化、DNA复制与修复、细胞代谢、免疫反应等。
近年来，人们意识到UPS系统功能紊乱与多种疾病的存在密切联系，包括神经退行性疾病、癌症、心血管和呼吸系统疾病等。根据机制不同，主要将UPS功能紊乱分为两类：第一类是UPS系统内的酶或底物发生基因突变导致这些底物不能被正常泛素化及降解，不断在细胞内蓄积；第二类是UPS系统功能异常激活加速降解细胞内蛋白。以肿瘤为例，UPS系统可以通过促进抑癌蛋白如P53的降解或者阻滞致癌蛋白降解而影响肿瘤细胞的生存。
然而，人们对于肿瘤细胞内突变蛋白如何影响细胞功能并非十分清楚，尤其是哪些蛋白基因突变可导致该蛋白降解异常从而激活肿瘤细胞生长并未得到广泛研究。过去几十年间，UPS系统内各个组分已成为科学家们研究开发针对某些疾病潜在有效药物的重要靶点，其中一些药物已经进入临床应用或处于试验阶段。不过，UPS系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，因此阻碍了基于蛋白降解药物的开发，目前只有约5%由FDA批准的药物靶向UPS系统组分。目前，由于靶向蛋白质降解技术的不断发展，使得开发专属调节某一蛋白降解的药物成为可能，比如PROteolysis靶向Chimeras(PROTACs)或“molecularglues”。
年2月9日，美国哈佛大学刘小乐/MylesBrown/StephenJ.Elledge团队联合于MolecularCell在线发表题为SystematicCharacterizationofMutationsAlteringProteinDegradationinHumanCancers的研究论文，系统性地揭示了特定蛋白底物基因突变导致UPS功能异常进而调节肿瘤的生长发展。
研究团队系统性分析了来自于33种不同肿瘤类型的例肿瘤测序数据，发现约19%的肿瘤驱动基因（DriverGene）对UPS系统调控的蛋白降解产生影响，确定了UPS系统功能紊乱可以通过调节蛋白降解促进肿瘤的发生及进展。接着，作者通过构建计算机模型并采用此模型对大量数据进行分析得知转录因子降解水平在多种临床肿瘤数据中频繁发生改变，并且通过实验验证Cullin蛋白家族成员CUL3基因突变导致的功能缺失可促进癌基因蛋白c-MYC在细胞内蓄积。
作者进一步开发了一款深度学习（DeepLearning）模型deepDegron，用以识别鉴定蛋白序列中与降解有关的特定基因序列降解子（Degron），应用这款计算机模型发现了存在于基因GATA3和PPM1D内的某些突变促使GATA3和PPM1D蛋白逃脱了被降解的命运，进而促进肿瘤细胞生长。以上工作阐明了蛋白质降解在肿瘤细胞中发挥的巨大作用，为开发新药攻克癌症提供了新的靶点。
UPS系统是细胞内最重要的选择性蛋白降解系统，该系统可以通过泛素连接酶对特定蛋白底物泛素化进行调控而控制降解过程，其中包括正向调控因子（泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3）及负向调控因子（去泛素化酶）。然而，由于缺乏足够的蛋白组学数据及不能完全明确介导泛素化连接酶识别的蛋白降解子（Degron）基因序列，因此无法系统阐明UPS系统紊乱在肿瘤内的具体功能。在本研究中，作者应用计算机模型大规模鉴别了哪些基因突变可以重塑蛋白组学，主要包括三步：鉴别突变的UPS组分；鉴别具有基因突变的蛋白底物；发现并建立两者间关联。
随后，作者通过分析TCGA数据，进一步发现了63个与UPS降解通路有关的肿瘤驱动基因（DriverGene），其中33个驱动基因以往并未被报道过。这些基因中包含数个E3连接酶及去泛素化酶，由于E3连接酶并不拥有已知的可诱导特异性蛋白底物降解的识别序列（Degron），因此作者又开发出机器学习模型（machinelearningmodel）deepDegron并通过分析高通量蛋白稳定性数据鉴别了一系列全新的特异性蛋白降解子序列。
应用deepDegron模型，作者发现在GATA3和PPM1D的C末端基因序列中存在一些位点突变可以破坏蛋白降解子结构，并导致UPS系统无法识别并降解，促使这些蛋白在肿瘤细胞内不断蓄积。通过体外实验，作者进一步确定在肿瘤细胞内表达GATA3和PPM1D的C末端突变基因可使得相应蛋白水平更为稳定，并激活下游信号，促进肿瘤细胞生长。
综上，本文系统性证明了细胞内蛋白降解紊乱普遍存在人类肿瘤中，并通过开发无偏倚计算机模型（UnbiasedComputationalModeling）揭示了基因突变可以导致蛋白降解子功能缺失并由此改变蛋白稳定性使肿瘤细胞获得该蛋白功能，影响肿瘤生长及发展。
本文第一作者是哈佛大学/丹娜-法伯癌症研究所的CollinTokheim博士、王晓卿博士、RichardT.Timms博士。刘小乐教授、MylesBrown教授及StephenJ.Elledge教授为本文的共同通讯作者。
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